Cronodisrupción, estrés oxidativo y melatonina


El insomnio es en muchas ocasiones sólo el reflejo de que algo anda muy mal en el organismo: la cronodisrupción.

Si no corregimos los trastornos del reloj biológico en su totalidad, y sólo tratamos el insomnio, a la larga aparecerán patologías más severas derivadas de la alteración de nuestro reloj biológico, como son diabetes, síndrome metabólico, obesidad, cáncer o enfermedades neurodegenerativas.

Dr. Acuña-Castroviejo y Dra. Escames

Instituto Internacional de la Melatonina (http://www.institutodelamelatonina.com)


Nuestro reloj biológico controla los ritmos circadianos, entre ellos el de los sistemas inmunitario y antioxidante y la función mitocondrial.

Hemos hablado en numerosas ocasiones del problema actual de los trastornos del sueño y de cómo debemos identificarlos bien para conocer su causa y sus consecuencias. Hablamos de que la mayoría de los casos de insomnio tienen un origen cronobiótico, es decir, un trastorno del reloj biológico que regula nuestros ritmos circadianos, incluyendo el del sueño/vigilia. Y también comentamos que el insomnio es sólo una manifestación más de dicho desarreglo cronobiótico, y que si no lo corregimos en su totalidad, y sólo tratamos el insomnio, a la larga aparecerán patologías más severas derivadas de la alteración de nuestro reloj biológico, como son diabetes, síndrome metabólico, obesidad, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, etc. Hasta tal punto los ritmos circadianos están relacionados con la enfermedad que recientemente se ha observado la relación inversa entre los niveles de melatonina y las crisis estacionales de la esclerosis múltiple (1).

Hoy aquí vamos a hablar del otro aspecto de la relación entre el reloj biológico y dichas patologías. Si esta relación existe, ¿cómo podemos entenderla y valorarla?, y sobre todo, ¿cómo podemos evaluar la gravedad y evolución de la enfermedad? Pues ni más ni menos que a través de la propia actividad del reloj biológico. Sabemos que el reloj biológico controla los ritmos circadianos, pero hasta ahora no habíamos dicho que entre esos ritmos están los ritmos de actividad del sistema inmunitario, los ritmos de actividad de los sistemas antioxidantes y los ritmos de la función mitocondrial.

Empezando por el principio, la expresión rítmica de los genes del reloj regulan de una manera muy precisa la actividad de nuestro sistema inmunitario, que es más activo hacia el final de la tarde. La propia actividad del sistema inmunitario produce una serie de moléculas relacionadas con ella, como son los radicales libres. Entre ellos está el óxido nítrico, que es un gas que pertenece al grupo de los llamados radicales libres de nitrógeno (RNS). Tiene unas funciones biológicas muy importantes, pues es vasodilatador, reduciendo el riesgo de hipertensión y protegiendo nuestro sistema cardiovascular; además, es también un neurotransmisor y neuromodulador fundamental en nuestro sistema nervioso. Pero en exceso, el óxido nítrico es muy tóxico: está relacionado con el shock hipovolémico en la sepsis, y la excitotoxicidad o muerte neuronal en enfermedades como la epilepsia. Cada vez que el sistema inmunitario se activa, genera óxido nítrico; sus metabolitos, como los nitritos, podemos medirlos en sangre y así saber indirectamente el grado de activación inflamatoria. Además, la activación del sistema inmunitario también produce radicales de oxígeno (ROS) como el anión superóxido, que reacciona ávidamente con el óxido nítrico produciendo otros radicales libres mucho más tóxicos, los peroxinitritos, responsables del daño inflamatorio irreversible a proteínas y ácidos nucleicos.

Los genes del reloj biológico también regulan el ritmo de función de las mitocondrias (2,3), que son las centrales energéticas de la célula, es decir, las responsables de producir la energía para que la célula pueda vivir y dividirse, además de repararse cuando lo necesite. Para eso el reloj biológico regula el ritmo de expresión de la sirtuína 1, conocida molécula por su relación con la longevidad e íntimamente relacionada con el control de la función mitocondrial. Como la mitocondria funciona consumiendo el oxígeno que respiramos, alguna parte de ese oxígeno se transforma en anión superóxido, que normalmente es eliminado por el sistema antioxidante de la mitocondria para evitar que se acumule y la dañe. Pero este radical se produce en cantidades altas cuando la mitocondria funciona mal, lo que pude dar lugar a un exceso del mismo que reaccionará con el óxido nítrico produciendo los tóxicos peroxinitritos que antes comentamos.

Para protegernos de esos radicales libres, tanto de oxígeno como de nitrógeno, el organismo pone en marcha un sistema antioxidante complejo, cuya actividad está también regulada rítmicamente por el reloj biológico y que por tanto sigue un ritmo circadiano típico.

Cuando estos sistemas se desajustan se produce un un estado de estrés oxidativo/nitrosativo que conlleva un grave daño al organismo.

Entonces, en condiciones normales, si la actividad del sistema inmunitario hace que formemos más óxido nítrico y, por tanto, de anión superóxido por la tarde-noche, para prevenir la formación de peroxinitritos debe activarse el sistema antioxidante. Esto es lo que ocurre en condiciones normales y queda muy bien reflejado en la Figura 1 (4).

Neolife. Cronodisrupción, estrés oxidativo y melatonina

En ella vemos (líneas azules) cómo los nitritos (NOx), que como dijimos reflejan la activación inflamatoria, se elevan por la noche. Si el sistema antioxidante funciona adecuadamente no van a causar ningún daño, ya que se reduce la producción de anión superóxido, disminuyendo la peroxidación lipídica (LPO) y los carbonilos, ambos marcadores del daño oxidativo/nitrosativo generado por dichos radicales libres. Podemos ver a su vez la eficacia del sistema antioxidante, ya que el cociente glutation oxidado (GSSG)/glutation (GSH), que es un excelente índice del estado redox, está bajo. Si todo ello lo comparamos con el ritmo circadiano de melatonina, vemos la coincidencia perfecta entre todos esos ritmos circadianos. Es decir, el reloj biológico está manteniendo en fase, lo que es lo mismo que decir sincronizados, los ritmos de actividad inmunitaria y actividad antioxidante, para a su vez controlar la producción de radicales libres.

Pero ahora nos vamos a fijar en las líneas rojas. Bajo una situación de estrés oxidativo, hay un desajuste de todos estos sistemas: aumenta la generación de radicales libres y baja la capacidad de defensa antioxidante. El resultado es un estado de estrés oxidativo/nitrosativo que conlleva un grave daño al organismo. También en este caso la curva de melatonina está más baja, indicando que existe una cronodisrupción que dificulta su adecuada producción y, por tanto, la sincronización entre todos esos ritmos.

Veamos entonces qué sucede cuando hay una cronodisrupción. Empieza por el primer escalón, la alteración del ritmo del sueño, pero detrás viene la alteración de los otros ritmos. Se produce una desincronización entre producción de radicales libres y de sistemas antioxidantes, aumentando los primeros. Este exceso de radicales daña también las mitocondrias que tampoco funcionan adecuadamente, y generan más radicales libres que dañan su función. Las mitocondrias no proporcionan energía suficiente para metabolizar los nutrientes, lo que hace que éstos tiendan a almacenarse en forma de grasa. Así que engordamos, aumenta la resistencia a la insulina y generamos un estado diabético, favoreciendo el desarrollo posterior de enfermedades neurodegenerativas, tanto por la diabetes (Alzheimer) como por los radicales libres (Parkinson). La falta de una adecuada producción de energía por las mitocondrias da lugar a un estado hipóxico que, junto al daño al ADN por los radicales libres, proporciona el entorno idóneo para el desarrollo de cáncer.

Es decir, el insomnio, volvemos siempre a repetir, es en muchas ocasiones sólo el reflejo de que algo anda muy mal en el organismo. Ese algo es una disfunción de nuestro reloj biológico con muchas más consecuencias negativas para nuestro organismo de las que no podemos imaginar. Queremos que nos curen el insomnio como sea, pero eso sólo no sirve para conseguir el estado de salud.

La curva del ritmo circadiano de melatonina, la prueba clave para evitar la cronodisrupción.

De este breve resumen, queremos destacar la importancia que tiene el medir los radicales libres y los sistemas de defensa antioxidante cuando se sospecha de una cronodisrupción, y no sólo cuando hay un trastorno de sueño; también en todas las situaciones patológicas antes comentadas. Junto con la evaluación de la función del reloj biológico, para valorar el cronotipo genético y el fenotipo circadiano mediante la curva del ritmo circadiano de melatonina, nos van a decir el grado de alteración que está sufriendo el organismo y, de esta forma, podemos poner remedio antes de que sea ya demasiado tarde.


BIBLIOGRAFÍA

(1) Farez y colbs. Melatonin contributes to the seasonality of multiple sclerosis relapses. Cell 2015; 162:1338-1352.

(2) Zhang y colbs. Clocks not winding down: unravelling circadian networks. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11:764-776.

(3) Voilt y colbs. Same molecule but different expression: aging and sepsis trigger NLRP3 inflammasome activation, a target of melatonin. J Pineal Res 2016; 60:193-205.

(4) Acuña-Castroviejo y colbs. Control del estrés oxidativo con el reposo. Rev Med Est 2006; 7:28-33.

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